Hồ Văn Nhựt là một nhà lãnh đạo đối lập ở miền Nam Việt Nam,[7] được biết đến vì thái độ miễn cưỡng hợp tác với các chính phủ được nước ngoài hậu thuẫn. Ông đã được mời tham gia chính quyền hoặc thiết lập chính phủ qua các chế độ khác nhau của miền Nam Việt Nam,[8][9] nhưng đã từ chối những lời đề nghị này trong và sau thời kỳ Pháp thuộc.[10] Một nhà văn và sử gia lão thành của Việt Nam đã nhận định về ông: "Cùng các nhân sĩ hàng đầu của miền Nam như Lưu Văn Lang, Dương Minh Thới, Phạm Văn Lạng, Thượng Công Thuận, Nguyễn Xuân Bái, bác sĩ sẵn sàng tham gia mọi phong trào yêu nước, đòi hòa bình và độc lập."[10]

Năm 1945, Hồ Văn Nhựt là thành viên của Ủy ban Trung ương và Trưởng ban tuyên truyền của Thanh niên Tiền phong,[5][11] một tổ chức quan trọng tập hợp thanh niên trí thức yêu nước của miền Nam Việt Nam mà sau đó đã gia nhập phong trào Việt Minh và tham gia Cách mạng tháng Tám chống chế độ thực dân.

Năm 1947, đề hưởng ứng đề nghị đàm phán Chính phủ Kháng chiến Việt Nam gởi cho Chính phủ Pháp, ông tình nguyện ký tên bản Tuyên Ngôn của Trí Thức Sài Gòn–Chợ Lớn (Manifeste des Iintellectuels de Saigon–Cho Lon) kêu gọi chính phủ Pháp phải thương thuyết để chấm dứt chiến tranh."[12] Bản tuyên ngôn "nhận định rằng dân tộc Việt Nam là một dân tộc lâu đời, có quyền tự do độc lập, và cuộc chiến tranh càng kéo dài càng phương hại đến tình hữu nghị giữa hai dân tộc."

Nhiều lần, Hồ Văn Nhựt từ chối yết kiến Cựu hoàng Bảo Đại đề thảo luận tham gia chính phủ. Trong đầu thập niên 1950, khi Hồ Văn Nhựt là Chủ tịch hội Hồng Thập Tự Việt Nam, ông đã bôi xóa khẩu hiệu đả đảo Việt Minh mà chính quyền Bảo Đại bắt buộc cơ quan Hồng Thập Tự phải đóng trên các công văn."[10]

Sau hiệp định Genève chia đôi đất nước, Hồ Văn Nhựt được đề xuất đảm trách chức Thủ tướng của Quốc gia Việt Nam.[13] Tuy nhiên, đề xuất này không thành hiện thực. Sau đó, dưới nền Đệ Nhất Cộng hòa Việt Nam, ông được mời tham gia chính quyền Ngô Đình Diệm. Ngô Đình Nhu, em trai và cố vấn chính trị của Tổng thống Ngô Đình Diệm mời ông đến những cuộc thảo luận,[14] nhưng vì quan điểm chính trị khác biệt ông từ chối tham gia chính quyền.

Trong cuối thập kỷ 1950 và đầu thập kỷ 1960, ông vào tù nhiều lần vì hoạt động yêu nước,[15] nhất là do chính quyền Ngô Đình Diệm. Hoạt động ấy cũng dẫn đến sự bắt giữ vợ ông.

Năm 1964 sau khi chế độ Ngô Đình Diệm sụp đổ, Hồ Văn Nhựt là nhân sĩ được mời tham gia Thượng Hội đồng Quốc gia (Việt Nam Cộng hòa). Đó là cơ quan dân sự chấp chánh lâm thời của Việt Nam Cộng hòa, thiết lập do các tướng lãnh dưới áp lực của Mỹ với mục đích biên soạn bản hiến pháp của nền Đệ Nhị Cộng hòa Việt Nam. Trong thời gian này, Phan Khắc Sửu được bổ nhiệm chức Quốc trưởng và đề nghị ông giữ chức Thủ tướng.[16][17] Lúc đầu, ông từ chối đề nghị này nhưng bị thuyết phục để xem xét lại. Tuy nhiên Hồ Văn Nhựt muốn đàm phán một giải pháp hòa hợp dân tộc,[10] và sau những cuộc thảo luận không thỏa đáng, ông chính thức từ chối chức vụ này.

Trong những năm sau ở Sài Gòn, Hồ Văn Nhựt dành thời giờ cho bệnh nhân và cho những người cần sự giúp đỡ của ông cho đến khi chiến tranh Việt Nam kết thúc. Ông và vợ được đoàn tụ với gia đình ở nước ngoài trong những năm cuối đời.

Hồ Văn Nhựt mất tại Paris, Pháp, ngày 13 tháng 3 năm 1986.